• Главная
    • /
  • Блог
    • /
  • Селективний активатор вітамін-D-рецепторів парікальцітол і його місце в лікуванні хронічної хвороби нирок. Огляд літератури

Селективний активатор вітамін-D-рецепторів парікальцітол і його місце в лікуванні хронічної хвороби нирок. Огляд літератури

Хронічна хвороба нирок (ХХН) представляє серйозну проблему світового охорони здоров'я. За деякими оцінками, ХХН страждає 5-11% населення. Імовірність смерті у пацієнтів з 5-й стадією ХХН в 100 разів вище, ніж в популяції (перш за все - від серцево-судинних захворювань (ССЗ)), причому порушення мінерального метаболізму лідирують серед факторів, що збільшують смертність, значно випереджаючи анемію і неадекватний діаліз [ 4]. Одним з поширених варіантів порушення мінерального обміну при ХХН є вторинний гіперпаратиреоз (ВГПТ).

Роль D-гормону в патогенезі ВГПТ

Паратиреоїдний гормон (ПТГ) починає підвищуватися при швидкості клубочкової фільтрації (СКФ) <70 мл / хв, і у більшості нелікованих хворих до початку замісної ниркової терапії (ЗПТ) його рівень в 5-8 разів перевищує нормальні значення. Гиперсекреция ПТГ є наслідком комбінованого впливу падіння рівнів 1,25 (OH) 2D3 (кальцитріолу) і кальцію (Са), а також підвищення фосфатів сироватки (Р), кожен з яких діє за своїм механізмом, стимулюючи зростання паращитовидних залоз (ПЩЗ) і вироблення ПТГ.

Рівень D-гормону - кальцитріолу - може знижуватися вже на 2-й стадії ХХН [20], коли Са і Р плазми ще не змінені. Зниження обумовлене зменшенням синтезу і активності 1 альфа-гідроксилази внаслідок поступового зменшення залишкової паренхіми нирок в процесі прогресії ХХН, переважної дії гиперфосфатемии, гіперурикемії, ацидозу і деяких накопичуються при уремії з'єднань. Певний вплив чинить широко поширений в популяції дефіцит 25 (ОН) D - субстрату, з якого синтезується кальцитриол. До ХХН-специфічним причин падіння рівня кальцитріолу відносяться протеїнурія (втрата 25 (ОН) D3-зв'язуючого протеїну - DBP) і низька чутливість шкіри до ультрафіолету.

Вплив кальцитріолу на тканини і органи, в тому числі ПЩЗ, здійснюється за допомогою активації розташованих в них вітамін-D-рецепторів (ВДР). Кальцитриол має прямий інгібуючий ефект на ПЩЗ через супрессию мРНК ПТГ на рівні транскрипції гена. Кальцитриол впливає на секрецію ПТГ також непрямим шляхом, підвищуючи рівень Са сироватки за рахунок посиленої адсорбції в кишечнику. Постійне стимулювання синтезу ПТГ на тлі низького рівня кальцитріолу призводить до вузлової гіперплазії ПЩЗ, яка не зникає навіть після нормалізації функції нирок, наприклад, після трансплантації.

Високий рівень ПТГ є причиною підвищення процесів ремоделювання кістки і веде до високообменному захворювання кістки. При цьому знижується щільність кістки, товщина кортикального шару і порушується її структурна інтеграція, що частково пояснює втрату мінеральної щільності кістки (МПК) вже на 2-й стадії і високу частоту переломів на 5-й стадії ХХН [1]. Однак низький рівень кальцитріолу теж може грати роль у втраті МПК, т. К. ВДР кісткових клітин потребують активації для оптимального функціонування остеобластів і нормального формування кісткової тканини [31].

Гіперфосфатемія виникає у частини хворих на 3-й стадії і у більшості хворих на 4-й і 5-й стадіях. ХХН є не менш важливим стимулятором секреції ПТГ і незалежним чинником, що підвищує смертність. Кальцифікація судин характеризується не тільки пасивним відкладенням фосфату кальцію, але і активною трансформацією артеріальної стінки в кістково-подібну структуру, регульовану генами, пов'язаними з функціями остеобластів [6]. В останні роки показана важлива роль в патогенезі ВГПТ фактора росту фібробластів 23 (FGF23), синтезованого в остеобластів і остеокластів і вибірково зменшує реабсорбцію Р в нирках. Кальцитриол бере участь в регуляції синтезу FGF23, оскільки в промоутерном регіоні гена FGF23 є ВДР-залежний елемент. При зниженні рівня кальцитріолу зменшується продукція FGF23, а рівень Р зростає.

Механізм і значення активації ВДР

Ступінь активації ВДР перевершує за своїм значенням для організму рамки ВГПТ. Знижений рівень кальцитріолу веде до зниження активації ВДР, розташованих практично у всіх тканинах і органах, включаючи кишечник, нирки, кістки, імунні клітини, шкіру, серце і мозок, що викликає різноманітні функціональні та морфологічні порушення, які спостерігаються як при ВГПТ, так і у хворих ХХН без зниження СКФ. Навпаки, активація ВДР метаболітами вітаміну D здатна запобігти або значно зменшити багато негативні наслідки ХХН і знизити швидкість втрати ниркової паренхіми.

ВДР - член сімейства ядерних рецепторів, які діють як ліганд-залежні транскрипційні фактори для декількох генів, що мають відношення до секреції ПТГ, кальцій-фосфорного мінерального метаболізму, росту і диференціації клітин [3]. Активатори ВДР (ВДРА), до яких відноситься кальцитриол і інші метаболіти вітаміну D, зв'язуються з ВДР і індукують гетеродімерізацію рецепторів з ретіноідной Х-рецептором (RXR). Утворився в результаті комплекс приєднується до вітамін-D-чутливого елемента (ВДРЕ) в промоутерном регіоні цільових генів і мобілізує транскрипційні фактори і корегуляторние молекули, набуваючи можливість діяти як трансактиватор / трансрегрессор для безлічі цільових генів. Наприклад, зв'язування ВДР / RXR-комплексу з негативним ВДРЕ в складі ПТГ-гена мобілізує корепрессорние молекули і пригнічує транскрипцію ПТГ.

Класичне дію ВДРА передбачає пряму стимуляцію ВДР на клітинах ПЩЗ і зниження продукції ПТГ. Непрямий шлях зниження рівня секреції ПТГ здійснюється через стимуляцію ВДР в кишечнику (підвищення адсорбції Са) і в кістки (мобілізація кісткових запасів Са), що приводить до підвищення Са сироватки і активації кальцій-чутливих рецепторів (СаSR). Крім того, активні метаболіти вітаміну D можуть безпосередньо стимулювати деяке число СаSR в ПЩЗ. Таким чином, лікування ВДРА попереджає надмірне зростання ПЩЗ, пригнічує продукцію ПТГ і підвищує чутливість ПЩЗ до кальцію сироватки.

Дефіцит вітаміну D і його активних метаболітів безпосередньо пов'язаний з атеросклерозом, ендотеліальної дисфункцією і розвитком гіпертрофії міокарда лівого шлуночка (ГМЛЖ) у діалізних хворих [11]. У дослідженнях здорової дорослої популяції нутріціонной дефіцит вітаміну D асоціюється з підвищеним рівнем медіаторів запалення, пов'язаних з атеросклерозом, таких як тканинні металлопротеінази 2 і 9, С-реактивний білок (СРБ). Заповнення дефіциту вітаміну D призводить до зниження рівнів цих маркерів. Активація ВДР істотно знижує синтез індукторів кальцифікації, таких як колаген I типу, кістковий Морфогенія протеїн (BMP2) і ін. [12], і підвищує синтез інгібіторів кальцифікації, включаючи матрикс-гла-протеїн (MGP), фетуін А, остеопонтин і колаген IV типу [34]. Кальцитриол знижує синтез інтерферону гамма, який є важливим компонентом включення макрофагів в патогенез атеросклеротичного ураження.

Кілька експериментальних робіт показали, що ВДРА діють як прямий негативний ендокринний регулятор ренінангіотензинової системи (РАС), пригнічуючи гени, що відповідають за синтез реніну і ангіотензину II, що, в свою чергу, нормалізує артеріальний тиск та розміри серця [21]. Зниження агрегації тромбоцитів і підвищення рівня антикоагулянту тромбоспондину [30] під впливом ВДРА, а також модулювання експресії інгібітору активатора плазміногену (PAI-I) в ендотеліальних клітинах зменшують ризик ССЗ.

Плейотропні ефекти ВДР, включаючи протизапальні, антипроліферативні і регулюють РАС, можуть пояснювати ренопротектівним дію ВДРА. Придушення синтезу цитокінів та поліпшення структури і функції подоцитів сприяють зменшенню протеїнурії [18].

Порівняльні дослідження Земплара (парікальцітол) та інших ВДРА

Незважаючи на твердо встановлене зниження рівня кальцитріолу при прогресії ХХН, призначення препаратів вітаміну D до початку діалізу не було загальноприйнятою рутинною практикою. Частково це було обумовлено побоюваннями, пов'язаними з розвитком таких побічних ефектів цієї терапії, як гіперкальціурія і гіперфосфатемія. Можливість прискорення течії ХХН внаслідок гіперкальціємії, гиперфосфатемии і гиперкальциурии є основною небезпекою при використанні кальцитріолу, крім того, через підвищення реабсорбції фосфору і гиперфосфатемии виникають побоювання негативного ефекту на виживаність хворих ХХН. Пошук нових сполук, вільних від несприятливих ефектів кальцитріолу, поповнив список препаратів, що застосовуються в терапії ВГПТ, селективними ВДРА і кальціміметікамі ( табл. 1 ).

Високоаффіннимі зв'язування з ВДР можливо тільки в тому випадку, якщо в 1-й і 25-й позиціях в молекулі вітаміну D вуглець пов'язаний з гідроксильною групою. Препарати вітаміну D з недостатньою зв'язує здатністю до ВДР включають ергокальциферол, холекальциферол, кальціфідіол, альфакальцідол і доксеркальціферол. Високою спорідненістю до ВДР мають кальцитриол, парікальцітол і максікальцітол (МК). Кальцитриол і парікальцітол мають однакову афінності до ВДР, а у МК вона в 8 разів слабкіше. З селективних ВДРА найбільш поширений парікальцітол (Земплар), створений в 1985 р і з 1998 р широко застосовується для лікування хворих із ХХН. Зміни в будові молекули парікальцітола призводять до того, що він селективно зв'язується тільки з певними ВДР, причому з різним ступенем афінності.

Цей зв'язок мобілізує коактіватори ядерних рецепторів, відмінні від таких при впливі неселективних ВДРА, що призводить до трансактіваціі / трансрегрессіі різних генів і визначає різницю в фізіологічних процесах мінерального і кісткового метаболізму. Технологія мікрочіпування ДНК використовувалася для оцінки профілю експресії генів в культурі гладком'язових клітин коронарних артерій людини, які зазнали інкубації з кальцитріолом і парікальцітолом. Хоча більша частина профілю була ідентичною, парікальцітол активував і інактивована ряд інших генів, ніж кальцитріол [40]. При оцінці транскрипционной регуляції генів, відповідальних за транспорт Са, парікальцітол в 10 разів слабкіше, ніж кальцитріол, індукує кальбідін D-мРНК і ще менш сильний як індуктор появи кальцієвих транспортних каналів в тканини [28]. Тканинна селективність може бути частково обумовлена ​​різним ефектом парікальцітола і кальцитріолу на синтез метаболічних ферментів, таких як цитохром Р450 (CYP) 3А9 та CYP24А1.

Іншою перевагою селективної активації ВДР є широке терапевтичне вікно (т. Е. Великий інтервал безпечних доз) парікальцітола. Для однакового підвищення рівня Са в сироватці потрібно доза парікальцітола, в 10 разів більша, ніж доза кальцитріолу. Парікальцітол не підвищує рівень Р в будь-яких дозах, в той час як кальцитриол призводить до достовірного підвищення Р. У той же час парікальцітол призводить до однакового з кальцитріолом зниження рівня ПТГ в однакових дозах. У рандомізованому подвійному сліпому активно-контрольованому дослідженні з 29 хворими ХХН на ГД, у яких споживання Са становило 2 г / сут, парікальцітол в дозі 6 мкг / сут приводив до всмоктуванню Са на 15% менше, ніж кальцитріол в дозі 2 мкг / сут [ 23]. Внаслідок різниці в адсорбції Са, призначення кальцитріолу призводило до додаткового накопичення до 46 мг елементарного Са щодня в порівнянні з хворими, які приймають парікальцітол.

Оскільки нормальний вміст Са в м'яких тканинах приблизно відповідає 5000 мг, щоденне перевищення споживання на 46 мг, якщо вони не включаються в кістку і не виводяться через діалізат, за 6 міс подвоїть екстраскелетних кальцій, що неминуче призведе до кальцифікації м'яких тканин. Прямі порівняльні дослідження парікальцітола і кальцитріолу показали, що парікальцітол має менший кальціеміческій і фосфатеміческій ефект навіть при перевищенні дози кальцитріолу в 6-8 разів [9].

За даними тривалого порівняльного дослідження парікальцітол знижував ПТГ на 50% в півтора рази швидше, ніж кальцитріол, при цьому гіперкальціємія розвивалася рідше, а число хворих, які демонстрували стабільний рівень ПТГ до кінця спостереження (12-24 міс), було більше [35]. Надалі було показано, що парікальцітол може забезпечити тривалий стабільний контроль секреції ПТГ у хворих з середнім і важким ВГПТ, резистентних до лікування кальцитріолом. Автори дослідження рекомендують при резистентності до кальцитріолу у хворих з середньотяжким і тяжким ВГПТ переходити на терапію парікальцітолом в дозі 3-4 мкг / діаліз при ПТГ> 800 пг / мл і в дозі 1,5-3 мкг / діаліз при ПТГ 600-800 пг / мл [36].

В експерименті на тваринах парікальцітол відновлював обсяг кістки, поверхня остеобластів і обсяг остеоіда, а також знижував поверхню остеокластів. Кальцитриол збільшував обсяг остеоіда і поверхню остеобластів тільки в більш високих дозах, причому одночасно збільшувалася поверхню остеокластів [16]. Остеокласти не мають ВДР, і різниця у впливі на них пояснюється тим, що парікальцітол в меншій мірі, ніж кальцитріол, індукує синтез остеопротегеріна-ліганда (OPGL або RANKL), що запускає мобілізацію остеокластів і резорбцію кістки [19]. Клінічні дослідження також підтвердили менше резорбтивна дія парікальцітола в порівнянні з кальцитріолом і доксеркальцітріолом (ДКФ) у хворих на ГД [9]. Такий вплив парікальцітола на метаболізм кістки сприяє зниженню судинної кальцифікації, т. К. Зростає депозіція Са і Р в ортотропних ділянках.

У хворих ХХН додіалізному стадій лікування неселективними ВДРА призводить до збільшення кальціурії, що в подальшому може призвести до кальцифікації паренхіми нирок та утворення сечових каменів. Парікальцітол вигідно відрізняється від кальцитріолу, ДКФ і альфакальцидолу (АК) за рівнем индуцируемой кальціурії, як показано в табл. 2.

2

Таким чином, парікальцітол здатний пригнічувати експресію гена ПТГ і синтез ПТГ, в той же час достовірно не підвищуючи активність ВДР кишечника, практично не стимулюючи синтез Са-транспортного білка (кальбідіна) і в 7-10 разів менше активно мобілізує кальцій з кістки в порівнянні з кальцитріолом, АК і ДКФ.

У недавньому дослідженні порівнювали вплив на протеинурию різних ВДРА (парікальцітол, кальцитріол і ДКФ) у хворих з хронічною нефропатією трансплантата (ХНТ). Контролем служили хворі без ХНТ, також брали зазначені ВДРА. При отсуствии ХНТ інгібітори РАС володіли більш вираженим антіпротеінуріческій ефектом, ніж ВДРА, але при наявності ХНТ ВДРА знижували протеинурию більшою мірою, причому парікальцітол лідирував по антіпротеінуріческій ефекту [2]. У листопаді 2010 р опубліковані результати представницького за кількістю пацієнтів (281) многоцетрового подвійного сліпого рандомізованого дослідження впливу парікальцітола на вираженість альбуминурии у хворих на цукровий діабет 2-го типу (VITAL study) [42].

Продемонстровано достовірне дозозалежне зменшення альбумінурії у цих хворих на тлі прийому парікальцітола. При цьому одночасно знижувався системний артеріальний тиск навіть у хворих на дієті з високим вмістом солі. Результати VITAL study підтверджують, що парікальцітол може бути ефективним додатковим нефропротективное препаратом у хворих з альбуминурией, в тому числі резистентних до інгібіторів ААС. Tan Х. і співавт. [37] на моделі мишей з обструктивної нефропатією встановили, що парікальцітол достовірно зменшує інтерстиціальний фіброз з вимірювання залишкового обсягу интерстиция, знижує депозицию колагену і експресію мРНК фібронектину і колагену I і II типу.

В експерименті з використанням культури клітин пуповинної вени людини секреція PAI-1 була значно нижче при експозиції клітин з парікальцітолом в порівнянні з кальцитріолом [26]. У культурі клітин аорти мишей і в интактной аорті щурів, підданих 5/6 нефректомії кальцитриол достовірно викликав інтенсивне включення Са в клітини гладеньких м'язів судин, в той час як парікальцітол приводив тільки до утворення дрібних спорадичних кальцификатов. В експерименті на тваринах застосування парікальцітола протягом місяця не викликало кальцифікації і підвищення в сироватці Cbfaльфа1 і остеокальцину - мРНК, в той час як кальцитриол і ДКФ приводили до кальцифікації і достовірного підвищення перерахованих маркерів судинної кальцифікації, незважаючи на те, що ДКФ застосовувався в дозах, Не викликає значного підйому Са і Р. Отже, відсутність кальцифікації в разі терапії парікальцітолом пов'язано скоріше з плейотропними ефектами, ніж зі стабільністю рівнів Са і Р [14]. Клінічні дослідження також показали, що парікальцітол більшою мірою зменшує ГМЛЖ, ніж кальцитріол [39].

У педіатричній практиці для адекватного зниження рівня інтактного ПТГ (ІПТГ) часто потрібні більш високі дози кальцитріолу внаслідок одночасного лікування гормоном росту, який стимулює секрецію ПТГ. У дослідженні Siherunvong W. і співавт. порівнювали ефективність терапії парікальцітолом і кальцитріолом у дітей з важким ВГПТ [33]. Результати лікування були успішними у 95% дітей, які брали парікальцітол, і тільки у 72%, які отримували кальцитриол.

У дослідженні Teng M. і співавт. [38], опублікованому в 2003 р, порівнювалися групи діалізних хворих, які отримували парікальцітол (n = 21 021) і кальцитріол (n = 38 378) на протязі 36 місяців. Дворічна виживаність в групі парікальцітола була на 16% вище, ніж в групі кальцитріолу. Висновок про перевагу терапії парікальцітолом над кальцитріолом щодо виживання діалізних хворих зроблений також в публікації Coyne DW c співавт. [9].

Ретроспективний аналіз 11 443 хворих, які перебували на ГД з 1999 по 2001 рр., Порівнював частоту госпіталізацій у хворих, які отримували кальцитриол (6832) і парікальцітол (4611) [11]. У хворих, які лікувалися парікальцітолом, кількість госпіталізацій і днів госпіталізації було достовірно нижче. Ще одне ретроспективне дослідження, включаючи по 1 266 хворих на терапії парікальцітолом і кальцитріолом, порівнювало результати, обумовлені інфекціями у хворих ХХН з ВГПТ [24]. Кількість протиінфекційних препаратів, а також загальна кількість препаратів, які вживалися хворими протягом року, кількість амбулаторних візитів і госпіталізацій як з приводу інфекцій, так і з будь-яких причин було менше в групі, що приймала парікальцітол.

Порівняльні дослідження парікальцітола і цинакальцета (ЦК)

Кальціміметікі II типу є позитивними аллостерічнимі модуляторами кальцій-чутливих рецепторів (СаSR), розташованих на поверхні головних клітин ПЩЗ, а також у багатьох органах і тканинах. Ці агенти підвищують чутливість СаSR до екстрацелюлярного Са, і, таким чином, більш низьких концентрацій кальцію досить для опосередкованого через CaSR придушення секреції ПТГ. Цинакальцета - 1-й з класу кальціміметіков II типу, який схвалений для лікування ВГПТ в США, Європі та Росії у хворих на ГД. Дослідження III фази у діалізних хворих показали ефективне зниження ІПТГ, але значний відсоток хворих страждав від гипокальциемии [22].

Застосування ЦК у додіалізному хворих проблематично. При збереженій функції нирки зниження ПТГ призводить до зменшення екскреції Р з сечею і зростанню рівня Р сироватки [7]. Екскреція кальцію, навпаки, підвищується. Гіперфосфатемія відносно пригнічення продукції кальцитріолу, що посилює гипокальциемию. Експериментальні дані порівняння ЦК і парікальцітола показали, що на додіалізному стадіях ХНН ЦК призводить до зменшення обсягу і щільності кістки, зникнення її трабекулярного будови. Втрата кісткової тканини була обумовлена ​​збільшенням числа і активності остеокластів при незмінній швидкості кісткоутворення (т. Е. Поверхні остеобластів). Парікальцітол, навпаки, зменшував резорбцію і посилював костеобразование [13].

Kalantar-Zadeh з співавт. [17] провів розробку показників 58 058 хворих ХХН на ГД з метою виявлення факторів ризику підвищення смертності з урахуванням тимчасових коливань параметрів. Виявилося, що ризик смерті підвищується при коливаннях рівня Са сироватки більш ніж ± 0,6 мг / дл і рівня Р сироватки більш ніж ± 1,0 мг / дл від нормальних значень. Результати порівняння впливу парікальцітола і ЦК на рівні Са і Р і відповідний ризик смерті від будь-яких причин представлені в табл. 3.

Парікальцітол забезпечує більш широкий інтервал значень Са і Р без підвищення ризику смерті.

Практика застосування парікальцітола

Перші проведені дослідження оцінювали конверсію з терапії кальцитріолом на парікальцітол при співвідношенні доз 1: 4 (кальцитріол: парікальцітол). Надалі було показано, що співвідношення доз 1: 3 більш адекватно. Перехресні дослідження переходу з терапії кальцитріолом на парікальцітол і з ДКФ на парікальцітол діалізних хворих продемонстрували, що заміна кальцитріолу і ДКФ на парікальцітол супроводжувалася додатковим зниженням ПТГ і кращим контролем Са, Р і Са × Р [27].

При в / в введенні парікальцітола доза розраховується по вазі хворого або за рівнем ІПТГ сироватки. У першому випадку рекомендується починати терапію з дози 0,04 мкг / кг / діаліз, яка потім може коригуватися 1 раз / 4 тижні в залежності від рівня ПТГ. У другому випадку доза дорівнює ПТГ / 80 і ПТГ / 120. Доза, що дорівнює ПТГ / 120, забезпечувала більш плавне зниження ПТГ [32].

У додіалізному хворих і у хворих на діалізі, які отримують пероральний парікальцітол, початкова доза становить 1 мкг / сут при ПТГ <500 пг / мл і 2 мкг / сут при ПТГ> 500 пг / мл. Клінічні дослідження показали, що з часом доза парікальцітола в капсулах знижується без зміни рівня ПТГ.

Фармакоекономіка

Для економічної оцінки терапії парікальцітолом і кальцитріолом застосовувалася процесуальна модель Маркова. Порівнювали вартість терапії парікальцітолом і кальцитріолом, призначеної на 3-й стадії ХХН і тривала на 4-й і 5-й стадіях протягом 10 років. Враховувалися непрямі витрати: кількість госпіталізацій і їх тривалість, кількість амбулаторних звернень, отсроченность переходу на замісну терапію. Терапія парікальцітолом на одного пацієнта обходилася дешевше на 1714 євро в рік, при цьому подовжуючи тривалість життя на 0,47 року і забезпечуючи більш високу якість життя [29].

Порівняння вартості терапії парікальцітолом і кальцитріолом на додіалізному етапі з урахуванням лікування інфекційних ускладнень показало дещо вищу річну вартість спожитого препарату в групі парікальцітола, проте загальна річна вартість лікування і ціна лікування інфекційних ускладнень були вище в групі кальцитріолу [24]. В іншому дослідженні витрати на лікування додіалізному пацієнтів з ВГПТ, які отримували парікальцітол, були істотно нижче, ніж в групі, що одержувала кальцитриол, благодарая зменшення споживання як числа, так і доз серцево-судинних препаратів, загальної кількості препаратів, зменшення випадків і тривалості госпіталізацій і амбулаторних відвідувань лікаря [25].

Висновок

На сьогоднішній день парікальцітол є найбільш широко і успішно застосовуються селективним ВДРА. Починаючи з 1998 р проведено велику кількість клінічних досліджень, а загальна кількість хворих, які лікувалися парікальцітолом, перевищила 250 000.

Доклінічні та клінічні дані свідчать, що парікальцітол володіє очевидними перевагами над неселективними ВДРА і кальціміметікамі в лікуванні ВГПТ. Виборча активація ВДР забезпечила парікальцітолу широке терапевтичне вікно, що дозволяє ефективно і безпечно знижувати секрецію ПТГ, практично не впливаючи на рівні Са і Р і не погіршуючи кістковий метаболізм. Відсутність гіперкальціємії і гиперфосфатемии, з одного боку, і більш сприятливу зміну генетичного профілю, з іншого боку, на тлі лікування парікальцітолом зменшують судинну кальцифікацію і збільшують виживання хворих ХХН. При цьому дані фармакоекономічних оцінок свідчать, що терапія парікальцітолом краще з точки зору співвідношення ціна / якість, в порівнянні з неселективними ВДРА.

Доведений антіпротеінуріческій ефект, уповільнення процесів склерозу в інтерстиції, сприятливий вплив на РАС роблять парікальцітол перспективним нефропротективное препаратом, здатним знизити швидкість втрати ниркової функції при різних нозологічних варіантах ХХН.

література

  1. Alem AM, Sherrard DJ, Gillen DL, Weiss NS, Beresford SA, Heckbert S., Wong C., Stehman-Breen C. Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease // Kidney Int. 2000, 58: 396-399.
  2. Aniruddha Palya, Fazle Noor, Shamin Vania, Samantha Kancha, Karthik Ranganna, Ziauddin Ahmed, Mysore S Anil Kumar. Vitamin D Analogues (VDA) Reduce Proteinuria in Chronic Allograft Nephropathy (CAN) in Kidney Transplant (KTx) Patients. XLVII ERA-EDTA Congress. June 26, 2010. Munich, Germany: Аbstract # 1 424 Poster Board # -Session: P129-III.
  3. Barthel TK, Mathern DR, Whitfield GK et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 / VDR-mediated induction of FGF23 as well as transcriptional control of other anabolic and catabolic genes that orchestrate the regulation of phosphate and calcium miner- al metabolism // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103: 381-388.
  4. Block JA, Klassen PS, Lazarus JM et al. Mineral metabolism, mortality and morbidity in maintenance hemodialysis // J Am Soc Nephrol. 2004, 15: 2208-2218.
  5. Calcitriol New Drug application [NDA] 18-044 FDA.
  6. Chen NX, O'Neill KD, Duan D. et al. Phosphorus and uremic serum up-regulate osteopontin expression in vascular smooth muscle cells // Kidney Int. 2002 62: 1724-1731.
  7. Chonchol M., Locatelli F., Abboud HE, Charytan C., de Francisco AL, Jolly S., Kaplan M., Roger SD, Sarkar S., Albizem MB, Mix TC, Kubo Y., Block GA A randomized, double -blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of cinacalcet HCL in participants with CKD not receiving dialysis // Am J Kidney Dis. 2009 53: 197-207.
  8. Coburn JW, Maung HM, Elangovan L., Germain MJ, Lindberg JS, Sprague SM, Williams ME, Bishop CW Doxercalciferol safely suppresses PTH levels in patients with secondary hyperparathyroidism associated with chronic kidney disease stages 3 and 4 // Am J Kidney Dis. 2004, 43: 877-890.
  9. Coyne DW, Grieff M., Ahya SN et al. Differential effects of acute administration of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on serum calcium and phosphorus in hemodialysis patients // Am J Kidney Dis. 2002 40: 1283-1288.
  10. Coyne D., Martin KJ, Qiu P., Acharya M., Batlle D., Rosansky S., Abboud H., Fadem S., Levine L., Smolenski O., Kaplan M., Williams L., Sprague S. Paricalcitol (Zemplar) capsule controls secondary hyperparathyroidism (SHPT) in chronic kidney disease stages 3 and 4 patients [abstract] // J Am Soc Nephrol. 2004, 15: 733 A.
  11. Dobrez DG, Mathes A., Amdahl M. et al. Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitriol-treated patients in real-world clinical settings // Nephrol Dial Transplant. 2004, May; 19 (5): 1174-1181.
  12. Drissi H., Pouliot A., Koolloos C. et al. 1,25 (OH) 2-vitamin D3 suppresses the bone-related Runx2 / Cbfa1 gene promoter // Exp Cell Res. 2002; 274: 323-333.
  13. Finch JL, Tokumoto M., Nakamura H., Wei Yao, Shahnazari M., Lane N., Slatopolsky E. Effect of paricalcitol and cinacalcet on serum phosphate, FGF-23, and bone in rats with chronic kidney disease // Am J Physiol Renal Physiol. 2010 298: 1315-1322.
  14. Greenbaum L., Grenda R., Qiu P., Restaino I., Wojtak A., Paredes A., Benador N., Melnick JZ, Williams LA, Salusky IB Intravenous calcitriol for treatment of hyperparathyroidism in children on hemodialysis // Pediatr Nephrol . 2005, 20: 622-630.
  15. Hamdy N. AT, Kanis JA, Beneton M. NC, Brown CB, Juttmann JR, Jordans J. GM, Josse S., Meyrier A., ​​Lins RL, Fairey IT Effect of alfacalcidol on the natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure // BMJ. 1995 року, 310: 358-363.
  16. Hruska KA, Teitelbaum S. New features of renal osteodystrophy // N Engl J Med. 1995 року, 333: 166-174.
  17. Kalantar-Zadeh K., Kuwae N., Regidor DL ​​et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients // Kidney Int. 2006; 70: 771-780.
  18. Kuhlmann A., Haas CS, Gross ML, Reulbach U., Holzinger M., Schwarz I., Ritz E., Amann K. 1,25-dihydroxyvitamin D3 decreases podocyte loss and podocyte hypertrophy in the subtotally nephrectomized rat // Am J Physiol Renal Physiol. 2004, 286: F526-F533.
  19. Lacey DM, Timms E., Tan HE et al. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation fnd activation // Cell. 1998 93: 165-176.
  20. Levin A., Bakris GL, Molitch M. et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kidney Int. 2007; 71: 31-38.
  21. Li YC, Kong J., Wei M., Chen ZF, Liu SQ, Cao LP 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system // J Clin Invest. 2002 110: 229-238.
  22. Lindberg JS, Culleton B., Wong G. et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study // J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 800-807.
  23. Lund R., Tian J., Melnick J. et al. Differential effects of calcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption inьhemodialysis patients [abstract no. SP-607]. XLIII European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) Congress; 2006, Jul 15-18; Glasgow.
  24. Marx SE, Frye C., Khan S., Harshaw Q., Audhya P., Deering K., Sterz R. Сjmparative effectiveness of infection related outcomes with paricalcitol versus calcitriol treatment in chronic kidney disease (CKD) patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT ) / XLVII ERA-EDTA Congress June 26 2010 Munich, Germany. Abstract # 450643.
  25. Marx S. E, Frye C., Khan S. et al. Сomparative effectiveness of paricalcitol versus calcitriol treatment in chronic kidney disease (CKD) patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT). National Kidney Faundation // Spring Clinical Meeting. April 14-16, 2010. Orlando, Florida. Abstract # 276.
  26. Mizobuchi M., Finch JL, Martin DR et al. Differential effects of vitamin D receptor activators on vascular calcification in uremic rats // Kidney Int. Epub 2007, Jun 27.
  27. Moe SM, Drueke T., Cunninghham J. et al. Definition, evaluation and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Gobal Outcomes (KDIGO) // Kidney Int. 2006; 69: 1945-1953.
  28. Nakane M., Ma J., Rose AE et al. Differential effects of vitamin D analogs on calcium transport // J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103: 84-89.
  29. Nuijten M., Marx S., Andress D., Sterz R. Health economic evaluation of paricalcitol compared tj non-selective vitamin D receptor activator for the treatment of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease patients: US persrective. Abstract presented at: 13 th Annual International Meeting of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR); May 3-7, 2008; Toronto, Canada. Abstract PUK9.
  30. Ohsawa M., Koyama T., Yamamoto K. et al. 1a, 25-Dihydroxyvitamin D3 and its potent synthetic analogs downregulate tissue factor and upregulate thrombomodulin expression in monocytic cells, counteracting the effects of tumor necrosis factor and oxidized LDL // Circulation. 2000; 102: 2867-2872.
  31. Panda DK, Miao D., Bolivar I., Li J., Huo R., Hendy GN, Goltzman D. Inactivation of the 25-hydroxyvitamin D 1 alpha-hydroxylase and vitamin D receptor demonstrates independent and interdependent effects of calcium and vitamin D on skeletal and mineral homeostasis // J Biol Chem. 2004, 279: 16754-16766.
  32. Ross EA, Kant KS, Melnick JZ et al. Comparison of two dosing regimens of oral paricalcitol for secondary hyperparathyroidism (SHPT) in peritoneal dialysis (PD) patients [abstract no. TH-PO722]. American Society of Nephrology (ASN) 39 th Renal Week Meeting; 2006 Nov 14-19; San Diego CA.
  33. Seeherunvong W., Nwobi O., Abitbol С. L. et al. Paricalcitol versus calcitriol treatment for hyperparathyroidism in pediatric hemodialysis patients // Pediatr Nephrol. 2006, 21: 1434-1439.
  34. Speer MY, McKee MD, Guldberg RE et al. Inactivation of the osteopontin gene enhances vascular calcification of matrix gla protein-deficient mice: evidence for osteopontin as an inducible inhibitor of vascular calcification in vivo // J Exp Med. 2002; 196: 1047-1055.
  35. Sprague SM, Llach F., Amdahl M. et al. Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism // Kidney Int. 2003 63: 1483-1490.
  36. Sterz R., Frye С., Khan S. et al. Paricalcitol treatment in CKD patients with secondary hyperparathyroidism associated with better health outcomes when compared with no vitamin D receptor (VDR) activator treatment. Abstract # Poster No. 257, National Kidney Foundation, Spring Clinical Meeting Orlando, Florida, April 14-16, 2010 року.
  37. Tan X., Li Y., Liu Y. Paricalcitol attenuates renal interstitial fibrosis in obstructive nephropathy // J Am Soc Nephrol. 2006, Dec; 17 (12): 3382-3393.
  38. Teng M., Wolf M., Lowrie E., Ofsthun N., Lazarus JM, Thadhani R. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy // N Engl J Med. 2003 349: 446-456.
  39. Thadhani R. AJ, Achinger S., Shivalingappa V. et al. Paricalcitol and cardiac structure and function in animals and humans [abstract no. TH-FC155] // J Am Soc Nephrol. 2006; 17: 21A.
  40. Wu-Wong JR, Nakane M., Ma J. et al. Effects of vitamin D analogs on gene expression profiling in human coronary artery smooth muscle cells // Atherosclerosis. 2006; 186: 20-28.
  41. Xiang W., Kong J., Chen S. et al. Cardiac hypertrophy in vitamin D receptor knockout mice: role of systemic and cardiac renin-angiotensin systems // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 288: 125-132.
  42. Zeeuw D., Agarval R., Amdahl M. et al. Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuriain patients with type 2 diabetes (VITAL study): a randomized controlled trial. www.thelancet.com. Published online November 4 2010 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (10) 61032-X.

Н. А. Михайлова, кандидат медичних наук, доцент

РМАПО, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf